石田三成と徳川家康による天下分け目の合戦において、三成率いる西軍は大垣城に本拠を構えた。当時の大垣城は幾重にも水堀に囲われた要塞であったとされ、関ケ原合戦終結後も三成の家臣たちによる籠城戦が繰り広げられた。

斎藤道三の家臣の中でも特に優れ「西美濃三人衆」と称された三人の筆頭で、美濃国曽根城の城主。戦では2 0 年間負けなしで頑固者として知られ、彼から「頑固一徹」の言葉が生まれたとも伝わる。

大垣城に進軍した三成をみて、家康は大垣市の赤坂地区に進出した。赤坂にある「岡山」に陣を敷いた家康からは、大垣城がよく見渡せた。家康が勝利したことから岡山は「勝山」とも言われるようになった。

前半生に謎の多い光秀には出生に諸説あり、大垣市上石津町もそのひとつ。上石津町にあったとされる「多羅城」で生まれたという記述が残る。

関ケ原合戦において島津義弘隊は敵中突破による前進退却を敢行し、大将義弘を薩摩へ帰国させることに成功。この時島津豊久が伯父・義弘を逃がすため殿を務め奮戦、最期を遂げた。瑠璃光寺には豊久の遺骨が納められている。

木下藤吉郎（のちの秀吉）が一夜にして砦を築き、天下人への第一歩を踏んだ地。現在の一夜城は大垣城を模して資料館として建設され、墨俣築城や秀吉の歩んだ道を学ぶことができる。

稲葉一鉄・安藤守就とともに「西美濃三人衆」に数えられ、斎藤氏、織田信長に仕え各地を歴戦した。最盛期には美濃国の三分の一を領し、三人衆の中では最大勢力を有したとされる。海津市南濃町安江に供養塔「ト全塚」が残る。

のちに関ケ原合戦前哨戦で活躍する丸毛兼利は養老町で生まれた。織田信長の長島攻めに馬廻（側近）として参戦。信長亡き後は秀吉に仕え歴戦し、美濃国福束城主（現輪之内町）となった。

斎藤氏の家臣であったが、後に豊臣秀吉の参謀として活躍し、黒田官兵衛とともに“二兵衛”と称された名軍師。今でも半兵衛の子・重門が築城したとされる陣屋跡の白壁の櫓門等が残り、陣屋跡西にある菩提山は半兵衛時代の居城跡で、大規模で複雑な縄張りが見られる。

関ケ原合戦では松尾山に陣を置き、約1万5千の大軍を率いた。西軍に属しながらも東軍と内応し、徳川からの催促により、東軍として総攻撃を開始した。小早川隊の寝返りをきっかけに西軍は総崩れとなり、関ケ原合戦は東軍の勝利で幕を下ろした。

豊臣秀吉に「百万の兵を与えてみたい」と言わしめた名将。関ケ原合戦においては、勝機なしと知りながらも、石田三成の決意に打たれ西軍として参戦。病を押して出陣するも、攻撃を防ぎきれず、関ケ原の地で自刃した。

稲葉・安藤・氏家とともに「西美濃四人衆」といわれたひとり。元は土岐氏に仕えていたが、のちに斎藤氏、織田信長に仕えた。現神戸町の西保北方城主。

関ケ原合戦で西軍に属し、前哨戦とされる「福束城の戦い」では、東軍と大榑川を挟んでにらみ合いとなった。兼利は籠城したが、東軍の勢いにおされ大垣城へ敗走。合戦後は前田氏に仕え、非常に長寿を保った武将とされる。

前田利家は、織田信長が西美濃を征服しようと進出した「森部合戦（ 安八町）」に出陣し、敵方の首級二つを信長に差し出し、後の加賀百万石の大大名へと出世していった。森部薬師堂には、信長が鎧をかけたとされる松が残る（現在2代目）。

江戸期に書かれた諸旧記や家譜に、揖斐川町の豪族山岸氏と明智光秀の逸話がいくつか残っている。

豊臣秀吉に仕えた名軍師。美濃国大御堂城主（現大野町）。竹中重元の子として生まれ、その後岩手（垂井町）に移った。

織田信長の乳兄弟であった池田恒興は、信長の死後大垣城主となった。小牧・長久手の戦いで長男元助と供に戦死。池田町にお墓が残る。次男輝政は、関ケ原合戦にも出陣し、後に姫路城主となった。

安土・桃山時代に茶人、武人として、当時の3英傑（信長・秀吉・家康）につかえ活躍した、古田織部（重然）生誕の地。織部の名を冠した「織部焼」でも知られる。